20201025

间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）是一群来源于中胚层，具有自我更新和多向分化潜能的干细胞。MSC主要存在于成体结缔组织和器官间质等组织中，例如骨髓、脂肪、牙髓、胎盘、胰腺、肌肉、肌腱、脑、眼结膜、胎儿肝脏、脐血等组织中，脐带组织中也含有丰富的MSC。目前，不同来源MSC的生长特性、形态特征、表型标志和功能均以骨髓来源的MSC为参考标准。相比较而言，MSC具有来源广泛、取材方便、易于体外扩增和可塑性强等特点，部分患者可以从自体组织中获取，易于大量存储等特点。MSC还具有免疫原性较低，具有易于黏附于塑料培养瓶底生长和多种生物学功能等特性，是目前临床应用中最具有可操作性和患者最容易接受的干细胞之一。MSC已在造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD）、系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性肝病（AIH）等临床治疗探索研究显示出一定的应用优势和前景。MSC具有一定的多向分化潜能，还有低免疫原性和较强的免疫平衡调节、促进损伤修复等能力。MSC具有免疫调节作用，它不仅能够在外周免疫耐受、移植耐受、自身免疫中发挥作用，也能在母-胎耐受中进行调节。

间充质干细胞的生物学特性

MSC的来源相对同意，可从多种组织获得，其中脐带组织含量最为丰富，从脂肪组织也可获得大量MSC，骨髓组织MSC含量相对少，占骨髓内单核总数的1/104~1/105,而且随着年龄增长数量减少、增殖分化活性降低，但取材方便，可实现自体化治疗。MSC在体外培养条件下增殖能力强，易于纯化，可在短时间内获得足够量的细胞，同时还具有跨谱系、跨胚层分化的潜能，可在适宜的环境条件下被诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、基质细胞、神经元细胞、肝卵圆细胞等。常用的体外分化潜能分析包括在体外诱导向骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和神经细胞分化等。MSC具有体内微环境定向诱导分化特性，在骨组织中可被诱导向骨细胞分化，而在神经组织中可向神经元细胞分化等。

MSC具有选择性归巢特性，可自动向损伤组织和炎症区域归巢，这也是临床应用于血管缺血性疾病、免疫损伤性疾病、骨损伤、心肌梗死和各种老年退行性变的依据。MSC归巢特性与其分泌的多种细胞因子和趋化因子密切相关，同时损伤或炎症区域产生的趋化因子也对MSC的归巢有吸引作用。参与MSC归巢的成分可能还包括一些细胞和选择素、整合素、免疫球蛋白超家族成员等。在上述因素的综合作用下，MSC可通过血液循环迁移至损伤部位，在损伤组织的微环境诱导下，定向分化为所到组织类型的功能细胞参与损伤修复。

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MSC的另一重要特点是具有低免疫原性，异基因MSC移植不引起明显的免疫排斥反应。MSC不表达与人类白细胞抗原（HLA）识别有关的共刺激分子B7-1、B7-2、CD40 和 CD40L, 及主要组织相容性符合物II类分子（MHC-II），如HLA-DR抗原等，缺乏激活免疫反应的信号传导中的共刺激通道，因而具有免疫耐受性和低免疫原性。MSC还具有显著的免疫调节特性，可抑制异基因细胞或组织移植诱导的免疫排斥和系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等自身免疫反应，因而对免疫损伤性疾病的治疗有良好的应用前景。

MSC的非特异性免疫调节能力

间充质干细胞的免疫调节作用在其体外诱导分化后仍然存在，不同组织来源的MSC具有相似的免疫调节作用。自体或异体的MSC用于免疫调节治疗可能产生类似结果，MSC对于不同免疫细胞的体外免疫调节能力已有了大量的研究报道和综述。

MSC的免疫调节机制

MSC可分泌多种可溶性细胞因子发挥免疫调节作用。MSC分泌大量的可溶性细胞因子，如巨噬细胞击落刺激因子、白细胞介素、转化生长因子β、肝上皮生长因子、血管内皮生长因子、前列腺素、基质金属蛋白酶2等。很多研究学者认为MSC抑制免疫细胞增殖、活化是通过分泌可溶性的抑制性因子实现的。活化的淋巴细胞所分泌的细胞因子对MSC的免疫调节作用也有很大的影响。如肿瘤坏死因子可以使MSC分泌的前列腺素增加100倍，干扰素-y也可以促进MSC分泌前列腺素和表达主要组织相容性复合体(MHC)一类和二类分子。实际上MSC的免疫调节作用可能是通过分泌多种因子来共同调节的，同时免疫微环境也可以调节MSC的免疫调节功能。以及MSC通过免疫细胞间的直接接触而接到其免疫调节活性；抗原递呈细胞(APC)参与接到MSC的免疫调节；诱导T细胞凋亡；通过信号通路介导形成的综合网络调控作用。

MSC对自身免疫性疾病的治疗作用

MSC的免疫调控作用和参与或促进各种损伤修复是其用于治疗自身免疫病的理论基础。多种原因诱导的自身免疫反应是导致自身免疫性疾病发生发展的关键前提和基础，而自身免疫性疾病所表现出的组织或器官损伤时临床诊断和治疗的重要目标。一些强力免疫抑制药的应用对许多自身免疫性疾病的治疗起了重要作用，但目前还没有一种可以同时调节免疫功能和促进免疫损伤修复的理想药物和治疗措施。MSC的免疫调节作用的发现和应用为自身免疫性疾病的治疗开辟了新的思路。MSC治疗系统性红斑狼疮（SLE），可以促进造血干细胞移植治疗后的造血免疫重建和治疗效果。单独给（SLE）患者输注MSC可以明显缓解临床症状和改善受累器官的功能。用于免疫调节治疗的MSC可以来源于自体，也可以来源于异体骨髓、脂肪、脐带等。由于MSC本身的免疫原性较低，临床治疗中不需要进行HLA配型，非HLA相合的MSC已经在临床上应用于GVHD的治疗，并已取得良好的效果。MSC治疗自身免疫性疾病具有其他药物所没有的优势，它所具备的治疗作用是非常具有前景的。