北京市卫健委正式发布《CAR-T细胞免疫疗法临床研究伦理审查指南》

2020-12-21 09:40 部分素材来源于网络如有侵权请联系删除

来源：北京市卫生健康委员会

在细胞治疗探索研究发展中，CAR-T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy， CAR-T细胞免疫疗法）显示出良好的应用前景。但目前CAR-T技术仍属于新兴领域，其技术标准、临床疗效与潜在风险尚需更多评估数据，临床研究监管存在诸多挑战。为指导北京地区医疗卫生机构在现行政策下对CAR-T临床研究进行科学、规范地伦理审查，充分评估研究的风险与获益比，落实受试者权益，特制定本指南。

一、适用范围

本指南适用于医疗卫生机构开展的CAR-T临床研究伦理审查，包括药物临床试验及研究者发起的探索性临床研究。

二、CAR-T细胞免疫疗法的定义

CAR-T细胞免疫疗法，指从受试者血液中分离T淋巴细胞，通过基因工程技术导入含有特异性抗原识别片段、T细胞受体活化分子、共刺激信号分子的CAR基因修饰T细胞，使其不仅获得识别肿瘤细胞表面特异性抗原的能力，又能获得细胞激活能力。将构建的这种CAR-T细胞经体外扩增、纯化后回输至受试者体内，从而达到靶向杀伤肿瘤细胞，治疗疾病的目的。

三、研究机构及伦理委员会要求

开展临床研究的医疗卫生机构应当具备相应资质与条件，建议参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）（2017）》、《干细胞临床研究管理办法（试行）》，研究项目已按要求完成药物临床试验或临床研究项目备案，并在备案项目范围内开展研究。药物、器械临床试验应在具有临床试验资格的机构中进行。

医疗机构承担研究的主体责任，应当建立完备的细胞制备及临床研究全过程质量管理体系、数据信息管理及相关风险管理机制。开展CAR-T临床研究的机构不得向受试者收取任何研究相关费用，且应购买第三方保险，对于发生与研究相关的损害或死亡的受试者承担治疗费用及相应的经济补偿或赔偿。

研究机构应具有与开展CAR-T临床研究相适应的、由高水平专家组成的独立伦理委员会。伦理委员会的组织架构、制度、标准操作规程除满足法规对伦理审查的一般要求外，还应参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》相关要求，且满足以下必要条件：

（一）委员组成应包含细胞免疫治疗相关医学背景专家或聘请有CAR-T临床研究、基础医学背景的专家作为独立顾问。

（二）审查时，委员应签署保密协议及无利益冲突声明，须有三分之二以上法定出席成员同意方为有效。

（三）委员除接受常规医学伦理审查培训外，还应主动、持续参加相关新技术、新项目专题培训，以及适应的法规指南培训。

四、研究者及其团队要求

研究者及其团队除满足国家相关管理制度和指南要求外，还应具备以下条件：

（一）主要研究者应具有高级职称，有丰富的细胞治疗工作经验，对于研究中可能发生的风险具备相应的承担能力及调配相关紧急救治资源的能力。

（二）研究团队应包含相适应的临床医护人员、实验室人员、质量控制人员及其他相关人员。主要研究团队人员应经过药物临床试验质量管理规范培训，并获得相应资质。

五、研究方案审查要点

主要审查方案的科学性及伦理合理性，包括研究的科学设计与实施、受试者安全和权益保护措施。

（一）研究的科学及社会价值

1.研究背景：应包含本适应证流行病学特征，如发病率、病理分型、易发人群；现阶段常规治疗手段，如化疗、放疗、免疫治疗、细胞治疗等；正在开展的适应证临床研究；研究药物结构及作用机制；临床前药效学安全性研究及前期临床数据等。

2.可能的受益：受试者通过参加临床研究，进行治疗、诊断及检查，使疾病得到治愈、缓解或症状减轻，但也可能不获益。

3.可能的风险：研究药物可能达不到预期的疗效，并且会产生毒性及不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、不受控的T细胞扩增、发热、长时间的血细胞减少症与感染、感染巨噬细胞激活综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、肿瘤溶解综合征（TLS）等。

（二）研究依据（非临床研究数据及前期临床数据）

CAR-T作为一种基因细胞药物，具有生物制品的多样性和复杂性，传统的药物临床试验项目设计不一定适用于CAR-T药物。同时，细胞治疗产品的非临床研究评价内容取决于细胞类型及临床用途。对于非临床研究数据及信息，建议参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，以较为全面地反映细胞治疗产品的安全性和有效性。

1.药效学：①靶抗原分布、CAR分子与靶抗原之间的亲和力检测、脱靶效应检测。②体外药效：细胞杀伤与因子释放实验。③体内药效：荷瘤小鼠模型中的药效学研究。

2.药代动力学：检测CAR-T细胞在荷瘤小鼠模型中的组织分布，在血液中的存续时间。

3.毒理学：①非荷瘤小鼠模型中的单次给药毒性试验。②荷瘤小鼠模型中的单次给药毒性试验。③成瘤性试验。④遗传毒性：插入位点分析。⑤过敏性试验、溶血试验、局部刺激试验。

4.对于探索性临床试验，需要考虑不同产品的作用机制、体内生物学行为、未来临床应用可能存在的差别和不确定性，以及未来临床应用的迫切性。总体上，应在体内、外模型中证明药物的有效性，检测CAR-T细胞在荷瘤小鼠模型中的组织分布，在血液中的存续时间。毒理学方面应至少完成单次给药毒性试验，初步证明药物和制剂的安全性。

（三）入排标准（受试者选择）

1.由于细胞治疗产品的风险不确定性和给药方式复杂性，早期临床试验应充分考虑受试者疾病的严重程度和疾病的不同阶段以及现有治疗手段，选择不能从现有治疗手段中获益的受试者，血液肿瘤应考虑至少二线治疗失败后的受试者、原发耐药、移植后复发的受试者；实体肿瘤应考虑标准治疗失败或无标准治疗方案的晚期肿瘤受试者。

2.不应在一项临床研究中同时招募儿童及青少年受试者与成年受试者，可在成人受试者研究积累经验后再招募儿童等未成年受试者，或基于不同年龄受试者的临床发病和治疗预后等方面的特点，设计科学合理的试验方案，在儿童及青少年受试者与成人受试者中分别开展研究。

（四）研究方法合理性（样本量计算、测量监测指标）

不同研究类型、不同研究阶段，其研究目的、研究设计、样本量和观测指标有所不同。

1.给药剂量设置：由于不同物种间免疫系统的差异，以及CAR-T细胞的特殊性，无法用临床前研究动物的有效剂量或者耐受剂量推算或者换算人体起始剂量或者最大耐受剂量。研究设计中应科学考量起始剂量的合理性，既要充分考虑受试者的安全性和耐受性，也要避免受试者过多暴露于无效的低剂量。每一个递增剂量的设置应科学合理，提供相应的依据。在剂量递增过程中，建议设置合理的入组时间间隔，每个剂量水平的受试者回输给药间隔不少于2周。剂量限制性毒性（DLT）的定义要考虑CAR-T产品的特性和肿瘤临床试验的特点，并且至少要观察细胞输注后28天。

2.样本量设计：不同类型、不同临床研究阶段、不同研究目的，其样本量要求不同，样本量计算要有科学依据、合理且可行。

3.测量监测指标：需评价安全性、有效性、细胞增殖代谢、免疫功能状态检测等指标的科学性、必要性和可行性。需建立相应的检测方法及长期安全性评价，如复制性慢病毒（RCL）、抗药抗体（ADA）有关的检测。

（五）风险防控管理

CAR-T临床研究应制定完备的安全性风险防控计划，明确申请人和研究者的责任及对受试者出现重大风险的保障措施，包括：

1.应建立CAR-T临床研究质量管理及风险控制制度体系，并具有与所开展研究相适应的风险管理和承担能力。

2.在开展临床研究前，应确保具备急救药物的储备、紧急救治条件及与ICU等相关科室的配合支持。

3.受试者需住院进行CAR-T细胞输注，通常留院观察直到输注后第14-21天。如果研究者判断存在需要继续留院观察疾病状况的情况则可以继续住院。受试者出院时应发放研究者联系卡，并对受试者及家属进行健康教育，告知受试者及其家属出院后、输注后至少4周内应居住在医院附近或在2小时内能保证迅速就医的地点。

4.针对临床意义重大和特别关注的不良反应，包括但不限于CRS、ICANS等不良反应，应提供监测、早期识别和临床处置的预案。

5.方案中应明确受试者退出研究和临床研究终止的标准。受试者在任何时候均可按自己的意愿退出研究，或者在任何时候，因安全性、不依从研究方案的行为或管理原因，由研究者或申办者将受试者提前退出研究。此外，当CAR-T细胞制备不成功且不适合再次单采重新制备，不能获得符合质量标准的足量临床用细胞剂量时，应明确告知受试者，并进行合法、妥善、符合伦理的处理，允许受试者退出，但需要对受试者提供医学建议和指导，并进行安全性随访。

6.方案中应明确对于接受细胞治疗的受试者应进行长期随访，最长可达治疗后15年，或随访直至死亡，以了解细胞治疗的远期安全性信息。对随访中发现的重要问题及处理情况应按照GCP要求及时报告上级卫生行政管理部门和药品监督管理部门。

7.申办者应为研究者和研究机构提供足额临床试验保险等保障措施，对临床试验相关的受试者损害以及因此造成研究者或研究机构的损失予以赔偿或补偿。

8.不良事件(AE)、严重不良事件（SAE）或特殊关注不良事件（AESI，如适用）的记录和报告要求：包括但不限于AE的诊断或症状、AE的开始和结束时间、持续时间、严重程度、是否需要治疗、对研究治疗的影响、与研究产品的相关性、与清淋预处理的相关性、是否为SAE和转归。对于SAE/AESI，研究者及申办者应根据GCP及相关法规要求上报至药品监督管理部门、卫生行政管理部门、伦理委员会；对于临床研究期间发生的（包括中国境内和境外）可疑且非预期的严重不良反应（以下简称“SUSAR”），申办者应按照《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告；鉴于CAR-T临床研究风险管理，对于本中心发生的SAE/SUSAR，研究者应在获知24小时内及时上报至伦理委员会。

（六）制剂制备管理

1.对于注册药物临床试验，细胞制备应在能满足生产质量管理规范（GMP）要求的生产车间内进行（提供资质证明）；载体制备系统和细胞制备系统应独立（提供细胞制备车间平面图）。

2.细胞制备应在符合无菌生产洁净度要求的洁净室和无菌防护设施中进行，生产场所和设备需定期清洁消毒，有完整的标准操作流程保证全程的无菌工艺控制。

3.细胞制备过程中应制定防止污染和交叉污染的措施，防止差错、污染和混淆。细胞制备过程中应建立产品追溯系统，以保证受试者的CAR-T细胞能够准确地自体回输。

4.初步建立细胞生产工艺规程和检验规程，并提供产品质量标准。质量标准有效性指标包括剂量、规格，细胞数量、活率、CAR-T细胞阳性率，安全性指标包括无菌、细菌内毒素、支原体、DNA残留等。

5.制备后的CAR-T细胞成品应按照预定的质量要求进行检验，提供质检报告，按照GMP要求放行。

6.制定放行后的风控管理计划。

7.提供第三方物流运输公司资质证明及与第三方物流运输公司的合作协议，以保证细胞运输过程中的稳定性。

8.研究机构应具备规范单采设施设备和单采操作规程。方案中应规定单采所需采集的PBMC数量、以及PBMC运输条件和时限。

9.研究机构应具备CAR-T细胞复苏和输注的条件，并建立相应的规程。方案中应规定CAR-T细胞运输条件和时限、细胞复苏所需条件和输注所需时间。

10.回输后剩余的CAR-T细胞应建立符合法律、伦理以及技术要求的程序进行销毁并记录。

11.研究者发起的CAR-T探索性临床研究，细胞制备应当参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》的基本原则和相关要求，应当优先采用已经获得批准用于人体的或符合药典标准的原材料，最大限度地降低制备过程中的污染、交叉污染，确保持续稳定地制备符合预定用途和质量要求的细胞。每批次制备的体细胞必须留样备查。

（七）受试者准备管理（清淋方案等）

1.在制备CAR-T细胞期间，可允许使用低剂量化疗桥接治疗以控制病情快速进展。如果存在未经放疗的PET-CT诊断阳性的淋巴瘤病灶，可允许局部放射治疗单一病灶或子病灶。如果进行了桥接抗肿瘤治疗，则必须在抗肿瘤治疗完成后进行PET-CT扫描（淋巴瘤病人必须检查）以及其他治疗前评估。

2.无论是否进行了桥接治疗，若筛选期距离CAR-T细胞回输时间过长（如超过6周），应在淋巴细胞清除之前再次进行肿瘤评估；同时也应再次收集其他数据，如体格检查、实验室检查、炎性标志物、细胞因子等。

3.淋巴细胞清除治疗可降低回输后CRS和ICANS的发生并提高CAR-T治疗的抗肿瘤活性，CAR-T细胞回输前推荐采用低剂量清淋方案，应在回输前2-7天内完成。

4.清淋前后应持续对受试者进行评估：是否合并发热、感染、严重的血细胞减少或严重的器官功能障碍。若不满足清淋标准应暂缓清淋；若清淋后受试者病情变化，不满足继续回输标准，则应暂缓回输。

5.CAR-T回输前应避免给予类固醇激素，若已使用类固醇激素则应预留充足的洗脱期。在CAR-T给药之前1小时内可给予解热镇痛和抗过敏药物。申办者应协助受试者所在医院预留并妥善保管治疗CRS和ICANS的药物，如激素、妥珠单抗、左乙拉西坦等。

（八）其他关键要素

为落实受试者安全及权益保护，研究方案中还应描述：

1.在研究入组开始前，研究者应向受试者解释参加本研究的性质、目的、获益及风险，给予受试者充分时间阅读知情同意书和提问，并讨论与研究相关的任何问题。研究者必须使用已获得伦理委员会同意的知情同意书进行知情同意及书面签署。如果在研究过程中修改了知情同意书，研究中心必须给新入组的受试者签署获得伦理委员会同意的修订版的知情同意书，且对所有正在研究中的受试者就修订的知情同意书重新知情同意并签名和日期。

2.方案中应明确受试者隐私保护和具体措施，以确保数据安全。申办者应仅收集与研究相关且必须的受试者信息，对受试者的其他基本信息、生物样本、遗传检测信息，以及研究方案、文件、数据等其他信息均应采取相关措施严格保密。

3.涉及人类遗传资源采集、储藏、使用、共享与对外合作的CAR-T临床研究除遵循伦理审查相关法规之外，必须确保符合《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》相关规定，按要求获得审批或进行备案。

4.与研究相关的药物、检查及治疗均不得收取任何费用。当受试者出现不良事件时，应首先得到及时的诊疗、救治，确保受试者安全。研究者应充分保护受试者、平等对待受试者并积极协调申办者帮助受试者依法获取合理赔偿。受试者无法及时获得保险赔付时，申办者应先行赔付。

5.研究应遵循国际公认的伦理原则及国内相关法规要求，定期汇报研究进展。

六、知情同意审查要点

（一）告知过程

临床研究应当获得受试者的知情同意，签署知情同意书，并记录知情同意过程。受试者不能以书面方式知情同意时（不会写字），项目研究者应当获得其口头知情同意，并提供见证人签字及见证过程相关说明。知情同意过程应确保受试者知晓并理解这些内容，并明确具体的维权途径和程序。

（二）告知内容

知情同意书应包含必要、客观、充分、完整的信息，并以受试者能够理解的语言文字或相应形式进行表达。具体内容包括：研究的性质、研究背景、目的、研究流程、预期受益及潜在的风险，替代治疗方案、生物标本相关信息、隐私和数据保护、费用与补偿、赔偿、受试者权益等。

（三）受试者选择

研究者应严格按照方案要求筛选适合的受试者。受试者受益不明确时，尽量排除未成年人、精神病受试者、聋哑等生理缺陷者、认读明显受限者等弱势人群入选研究。

（四）自愿参加与随时退出

知情同意书中应告知受试者有自愿参加研究，并随时无需任何理由退出的权利。研究者应确保受试者完整了解知情同意书的内容并能随时查阅，不得采取强迫或不当诱导等方式对受试者的自愿决定产生影响。如，威胁受试者如不参加研究则无法获得常规医疗，或威胁受试者中途退出研究无法获得补偿。

如在研究期间受试者考虑或确定退出，为保证安全，应当告知受试者需通知研究医生，以确认是否需要完成必要的体检，并告知受试者退出时有权要求研究者销毁退出之前收集的样本和信息及告知此权益的处理途径。但是，如果受试者退出之前的数据已经整合到研究项目中，这些信息通常是不可能识别出受试者个人的，在保护受试者隐私的前提下研究者仍可继续在本研究中使用。

（五）风险及受益告知

建议首先告诉受试者参加本研究可能没有直接受益（特别是早期临床研究），再告知可能受益（包括疾病得到控制、症状得到改善），需注意补偿、免费检查、提供免费药物、特别医疗关注等不属于直接受益。

风险告知应按研究方案中提及的内容详尽列举，如，细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、不受控的T细胞扩增、发热、长时间的血细胞减少症与感染、感染巨噬细胞激活综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、肿瘤溶解综合征（TLS）等等。可以按照发生几率告知（很常见、常见、不常见、罕见），也可以按照严重程度告知，对于严重的不良反应即使发生概率很低也应该突出强调。关于风险的防范措施与后果也应充分告知并告知可能存在目前未知风险。

（六）生物标本信息

应详细列出血液、肿瘤组织等标本的采集量、保存机构、检测机构、何时销毁，并明确告知受试者组织样本分析仅用于本知情同意书描述之内的用途研究，不会用于其他目的。如生物样本的使用涉及商业目的，应在知情同意书中明确。

（七）隐私及数据保护

应明确告知研究中所采集受试者的信息数据如何保存，如何做到隐私保护，是否以及如何与第三方共享数据，若有国际合作，信息数据传输如何做到隐私保护等。

（八）费用与补偿（合理性、可能带来的额外花费）

应明确告知受试者，与研究相关的药物、检查及相应程序均为免费，建议详细列出，并明确受试者是否承担筛选期检查费用，如检查以服务研究为首要目的则应当免费。知情同意书中应列明参加试验是否获得补偿，以及补偿数额、发放计划，并在研究方案或合同中明确补偿的计算方法。

（九）赔偿与补偿的要求

研究者或申办者应为CAR-T临床研究购买临床试验保险。应告知受试者参加该项临床研究期间，如果出现任何与本研究有关的损害或发生与研究相关的严重不良事件时，可以获得免费治疗和根据中国法律获得相应的赔偿及相应的经济补偿。即使签署本知情同意书，丝毫不影响受试者依法享有的权利。告知受试者发起本研究项目（临床试验）的赔偿主体为临床试验申办者和/或研究机构，如国际多中心临床试验，应明确告知国内代理赔偿机构承担赔偿责任，以保护受试者权益。

（十）替代治疗方案

应告知受试者如不参加本临床试验（或临床研究）的替代治疗方案。替代治疗方案告知应当符合目前诊疗指南或专家共识。

（十一）联系人信息

为方便受试者了解与本研究有关的信息资料和研究进展，在知情同意书中应明确研究者及有关人员的姓名、联系电话（保证随时畅通）；知情同意书中还应明确如果受试者在研究过程中需要了解相关受试者权益方面的问题，可以随时与伦理委员会取得联系，并告知伦理委员会的联系方式。

（十二）新信息的再次知情

在研究期间甚至在研究结束之后，如果研究团队发现了一些可能影响受试者继续参加研究的信息，研究团队应及时将信息告知给受试者，受试者可以根据这些信息确定是否继续或退出研究，并告知受试者可能需要签署新的知情同意书。

（十三）其他需要告知的特殊注意事项

治疗结束后的安排（包括研究结束后如果有效是否继续免费供给等）、长期随访的要求（最长可达治疗后15年，或随访直至死亡，以期了解细胞治疗的远期安全性信息。）、随访中发现重要问题及处理情况应及时报告上级卫生行政管理部门和药品监管理部门。研究中的妊娠风险、商业利益分享、全基因测序（如有）的意义与风险也应充分告知受试者。

七、持续跟踪审查要点

研究中的方案修订、SAE/SUSAR、方案违背、定期跟踪报告等应当及时报告伦理委员会，项目跟踪审查的委员不得少于2人。具体要求：

（一）方案修正案审查　

修正案审查是指对试验过程中试验方案的任何修改的审查。试验过程中对试验方案的任何修改均应提交伦理委员会审查批准后方可实施。伦理委员会应要求申办者和/或研究者就修正案审查提交相关信息，包括（但不限于）：

1.修改的内容及修改原因

2.修改方案对预期风险和受益的影响

3.修改方案对受试者权益与安全的影响

伦理委员会主要针对方案修改后的试验风险和受益进行评估，做出审查意见。为了避免对受试者造成紧急伤害而修改方案，研究者可以在提交伦理委员会审查批准前实施，事后及时向伦理委员会作书面报告。

（二）严重不良事件/方案违背审查

严重不良事件的审查是指对申办者和/或研究者报告的严重不良事件的审查，包括严重不良事件的程度与范围，与试验措施的关系，是否为非预期不良事件，对试验风险受益的影响，以及受试者的医疗保护措施是否得到妥善的临床处理，如果与试验相关，相应的诊治应免费。鉴于CAR-T临床研究的风险，对于本中心发生的SAE/SUSAR，研究者应在获知24小时内及时上报至伦理委员会。对于本中心发生的SUSAR,伦理委员会进行会议审查，必要时建议修改方案及知情同意书中的安全信息。

不依从/违背方案的审查是指对临床试验进行中发生的不依从/违背方案事件的审查。伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明，审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。如果有重大方案违背事件或持续不依从事件反复发生，对受试者安全、权益或研究结果可靠性造成影响的，伦理委员会应会议审查，必要时至现场进行实地访查，情况严重时，伦理委员会可作出暂停研究并整改或终止研究的决定。

（三）定期跟踪报告

伦理委员会应对批准的临床研究进行持续跟踪审查，直至试验结束。伦理委员会初始审查时应根据试验的风险程度，决定定期跟踪审查的频率，CAR-T临床研究建议最长不超过6个月，甚至缩短审查频率至３个月或每入组1例受试者报告一次。伦理委员会应在初始审查批件上注明定期跟踪审查频率，申请人须根据跟踪审查频率的要求及时递交进展报告。进展报告信息包括（但不限于）：

1.试验的进展

2.受试者的纳入例数，完成例数，退出例数等（对于退出的受试者应说明原因）

3.严重不良事件、不依从/违背方案的发生、上报及相关处理措施

4.可能影响研究风险受益的任何事件或新信息

伦理委员会在审查研究进展情况后，再次评估研究的风险和受益，并给出是否变更频率的意见。

（四）提前终止试验和结题的审查

提前终止试验的审查是指对研究者或申办者提前终止试验的审查。伦理委员会应要求申办者和/或研究者报告提前终止试验的原因，以及对受试者的后续处理，审查受试者的安全和权益是否得到保证。

结题审查是指对临床试验结题报告的审查。伦理委员会应要求研究者或申办者提交研究总的入组情况报告及试验的完成情况，审查受试者安全和权益的保护，以及是否有后续保障措施等。

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